​　　来自上海的科学家近日在《自然》发表最新成果：通过基因改造，让一种常见细菌具备感知血糖，并按需分泌降糖物质的能力，有望成为糖尿病的全新疗法。

　　撰文 | 凌骏

　　糖尿病是人类几千年来都没有完全攻克的难题，但来自中国的科学家，最近却提供了一种极具想象力的全新解法。

　　华东师范大学生命科学学院院长叶海峰团队找到了一种天然存在的益生菌，通过基因改造，让它在进入人体后，能自动感知血糖变化，并在血糖升高时实时分泌“降糖药”。

　　这相当于把一种普通的肠道细菌，改造成了一台临时的、口服的“生物控制器”。在动物实验里，猴子每三天口服一次，血糖就能全程保持平稳。

　　8月12日，此次研究登上顶刊《自然》。团队表示，这是一套可编程口服益生菌活体药物，可实现葡萄糖响应式按需血糖调控，后续团队将继续推进人体临床试验的转化。

　　实时感知血糖变化

　　作为一类慢性进展性疾病，相关统计数据显示，全球有约5.3亿2型糖尿病患者，其核心病理特征为胰岛素分泌不足引发的持续性血糖升高，进而导致代谢综合征、肾脏疾病、内分泌功能紊乱等并发症。

　　过去多年来，2型糖尿病治疗手段不断迭代。GLP-1类的药物横空出世，更是把血糖控制效果推到了新高度。

　　但问题在于，长期、大剂量使用GLP-1药物可能带来一定的副作用，患者服药是“定时定量”的，不会跟着血糖实时变化调节，调控更精准的治疗仍是难题。

　　而叶海峰团队想要解决的，就是让治疗系统从被动接受外部指令，变成主动感知内部状态。换句话说，药物会自动在体内感知患者的血糖变化，并根据情况决定“开启”或“关闭”。

　　破题的思路，来自一种叫作“恶臭假单胞菌”的细菌。

　　在这种细菌体内，存在一种叫HexR的蛋白，它平时会紧紧贴在DNA的特定位置上，把身后一段基因牢牢锁死，不让细菌读取基因、翻译成蛋白质。

　　而一旦细菌摄入葡萄糖，经过一系列代谢反应，HexR的构象会发生变化，原本后方锁死的DNA随之得到解放，基因又开始重新工作。

　　通俗而言，HexR蛋白系统就像一道“糖感知阀门”，是一种天然存在的“糖敏感传感器”。

　　选定了这一“模版”，团队又耗时多年，对其进行了一系列改造和测试，最终构建出了一套可合成的生物学传感器。

　　实验室结果显示，在葡萄糖浓度在5毫摩尔/升以下时，这套系统几乎不启动，而一旦浓度超过10毫摩尔/升，反应会陡然增强，这恰好和临床上诊断糖尿病的血糖标准（空腹血糖超过11.1毫摩尔/升）基本吻合。

　　用细菌降糖

　　传感器造出来了，但它本身治不了病，仍然需要配合一个“底盘”，一种能安全进入人体、并把这套感知能力带到它该发挥作用的地方——肠道里去的细菌。

　　团队选中的，是一种益生菌——大肠杆菌Nissle 1917（EcN）。这个菌株已经在临床上使用了近百年，“选择它的原因之一是离应用更进一步，因为该菌种已在部分上市销售的益生菌产品中应用了。”叶海峰在接受《科技日报》采访时表示。

　　有了“底盘”，团队把改造好的HexR传感器，通过基因编辑手段“装”进了它的体内。到这一步，细菌已经具备了感知葡萄糖、并在血糖升高时打开基因开关的能力。

　　而开关打开之后，后面接的是什么，才真正决定这种细菌有没有用。

　　答案是GLP-1。叶海峰团队把一段编码人GLP-1类似物的基因，直接接在了“血糖传感器”的下游。一旦传感器被激活，细菌就会启动自身的“降糖药”蛋白质合成系统，实时生产GLP-1。

　　到了这一步，患者服药——血糖升高/降低——传感器开/关——药物分泌/停止，这一完成的精准降糖路径便准备就绪。

　　团队将这种疗法命名为“GIFT”——既是“葡萄糖感知与功能性响应益生菌”的英文简称，“也希望它能成为送给糖尿病患者的一份礼物”，叶海峰对《中国科学报》说。

　　动物研究显示，在多种糖尿病小鼠模型中，连续口服GIFT三十天后，血糖、糖耐量、胰岛素抵抗、糖化血红蛋白全面改善，肝脏、肾脏、肠道的相关损伤指标也跟着好转。

　　而在自发性2型糖尿病食蟹猴模型中，单次口服GIFT的降糖疗效可持续3天；每3天给药、连续干预5周后，动物糖耐量与胰岛素抵抗显著缓解，全程血常规、肝肾功能均未出现异常指标。

　　推进临床转化

　　更具说服力的，是团队在小鼠实验中，将GIFT与明星降糖药“司美格鲁肽”进行了头对头比较。

　　结果显示，单次口服GIFT后，小鼠血清里的GLP-1浓度峰值大约只有司美格鲁肽组的五十分之一，但这种“低浓度”已经具备了降糖的疗效。

　　在司美格鲁肽注射后6小时后，小鼠免疫球蛋白E升高、干扰素β升高等炎性现象，提示过敏、甲状腺相关不良反应等，而口服GIFT细胞未发生副作用。

　　此外，当进一步联用胰岛素后，司美格鲁肽组小鼠的低血糖发生率显著升高，而GIFT由于能实时感知血糖变化、按需释放降糖物质，联用后并未观察到低血糖风险的增加。

　　“研究的过程很坎坷，但很有意义。”叶海峰在接受《中国科学报》采访时称，GIFT构建了一套完整的“感知—响应—调节—反馈”闭环系统，形成自主响应的调控过程。

　　这意味着未来患者不仅有望告别注射，还能够避免持续高浓度药物带来的全身性不良反应，且有望降低低血糖风险。

　　但他们同样在文章中表示，这套系统还存在着不少挑战，包括“基因回路”目前需要靠质粒携带，这是一段独立于细菌染色体、能自我复制却相对不稳定的DNA，长期定植的稳定性还需要提升。

　　此外，大肠杆菌Nissle 1917自带一个已知会产生基因毒性物质的基因区段，后续版本里还要将其敲除。

　　据报道，目前团队正依托产业化合作，计划将GIFT做成能够抵御胃酸的肠溶胶囊，倘若一切顺利，预计两年左右能拿到美国食品药品监督管理局的一般公认安全（GRAS）认证，以保健品形式上市。

　　“非人灵长类动物的研究结果给了团队很大的信心。”叶海峰表示，科研成果要以转化应用作为目标，未来团队将进一步验证智能益生菌菌株的长期安全性，推动技术的临床转化与产业化落地，为糖尿病管理打通可行新路径。